一种依泽麦布中间体的准备方式

[技术]

[0001] 本发明才能触及一种依泽麦布中间体的准备方式,它属于药物分解技术接。。

[安插技术]

[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的物质的化学组成称呼是:1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙烷基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_氮杂环丁二烯(氮杂环丁烷)酮,机构列举如下:

[0004] 依泽麦布是第一体亦惟一体认可用于临床的专一性胆甾烯酮吸取抑压物,自1987 自降生以后降胆甾烯酮药物的第一体新机制,能专一性变弱包含十二指肠、空肠及回肠胆甾烯酮狂喜蛋白状黏液,无效减 包含十二指肠、空肠及回肠胆甾烯酮吸取增加,贬值乳清胆甾烯酮程度和肝脏胆甾烯酮保留。

[0005] 依泽麦布的分解方式的报道眼前已有丰盛的公文报道,我们的在《国药胶卷盒》上发表文章。 胶卷盒》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布分解图解和《医学技术财务状况与施行》 2012,5,公文恢复精神的人或物中间的74-74,分解排的复杂的普通化是能够的。 解。首要经商排列举如下。,(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊 链烷- 1,5 -二酮亦组织依泽麦布母核的要紧参加经过。

[0007] 在监狱里,《中学化学工程办理》2012,26(6),1014-1019中依泽麦布的科技缩小 使尽可能有效方式,以(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮作为科技排 要紧最基本的在制造线上。一般情况下,用氟苯和戊二酸酐接待5。 4氟苯基)5缬草酸酯,当时的 5-(4-氟苯基)5-缬草酸漂白粉的准备,当时的与(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮缩合。,总而言之必要 三步是直线性反响。,反响排列举如下所示。:

[0008]

[0009] 该编程序的总生利仅为60%摆布。,况且,在第一步中,在FR中加法丰盛的的催化功能。 三用氯化物处理铝及倚靠金属复合,大烦劳是由反响比分使遭受的。,在监狱里,CN103694111A亦取得专利权。 报道了该方式的缺陷。,也使负债务经过触媒剂来放针触媒剂的功能。 相色散度。

[发明才能愿意的]

[0010] 本发明才能的致力于是供给物一种依泽麦布中间体的准备方式,这是一种新的分解排。, 采取收藏型排,使单纯调整措施,反响航线中间的忘了带措施不足。,短反响期,总生利80% 在上文中,一套外衣大规模产业化制造。
[0011] 为了了解前述的目的,本发明才能采取的技术培养液是::
[0012] 依泽麦布中间体的准备方式,所述依泽麦布中间体为(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮,机构列举如下:
[0014] 包含以下措施:
[0015] 1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷支持剂。、无机碱在可溶解的中间的反流反响(1—(4-氟)) Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷;
[0016] 2)(S)-4-苯基恶唑- 2酮和硅烷支持剂。、无机碱在可溶解的中完整反响。,加丙烯 酰氯缩合接待(S) -3-丙烯酰-4-苯基1-2-酮;
[0017] 3)((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷和(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮 经过缩合反响接待依泽麦布中间体。
[0018] 措施1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷支持剂。、无机碱的防波堤比为1。 1.1~ 1.5):()。
[0019] 措施1)反流高烧为100~130℃。,反响时间为10~20小时。。
[0020] 措施1)硅烷支持剂为三含甲基的硅烷。、三含甲基的溴化硅烷或叔丁基二含甲基的氯硅 链烷中间的一种;无机碱是三乙胺或两异丙烷基醚。,N-二含甲基的甲酰氨、N,N-二含甲基的-B 酰氨、一种甲苯或二氯甲烷。。
[0021] 措施2中间的用氯化物处理丙烯)、(S)-4-苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷支持剂的防波堤比 为():1。
可溶解的是甲苯在[0022 ]措施2中。、二氯甲烷中间的一种,硅烷支持剂是三含甲基的硅烷漂白粉。、三甲 基溴硅烷或许叔丁基二含甲基的氯硅烷中间的一种;无机碱为三乙胺或许二异丙烷基乙胺。
[0023] 措施3)中所述((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑 唑系- 2酮的防波堤比为1。 ()。可溶解的为甲苯。。、一种二氯甲烷或乙腈。。
[0024] 措施3)反响高烧为40~50℃。,反响时间为30~60分钟。。
[0025] 本发明才能供给物的依泽麦布中间体的准备方式,分解排列举如下所示。:
[0027] 采取收藏型排,措施1)分解接待的((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷可以 忘了带忘了带,进入下一步。,短反响排,调整便于使用的,生利高。
[0028] ((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的分解,特意用于:
[0029] 1 -(4-氟苯基)乙基酮、硅烷支持剂、无机碱溶于可溶解的中。,氮气支持下的搅拌, 发烧至100~130℃,持续10~20小时。,当时的冷到室温。,石油醚变细反响液,吸引过滤除掉析出 沉淀三乙胺氢氯酸盐,搜集筛选,经碱洗、水洗、减压蒸流后得比分((1-(4_氟苯基)乙撑 (三)含甲基的硅烷。
[0030] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮的分解,特意用于:
[0031 在可溶解的中加法(S)-4-苯基- 2 -恶唑。,冷到0℃~10℃。,添加硅烷支持剂,扣留 在0~10℃搅拌30~60分钟。,无机碱降,物料高烧由0℃~10℃把持。,充满 毕后,在0~10℃持续搅拌。,直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮最基本的TLC检测反响端(TLC检 石油醚/醋酸乙酯的确定学期 2/1)。当时的加法丙烯酰氯。,物料高烧由0℃~10℃把持。 间,充满毕后,无水四丁基氟化反应铵(TBAF)的加法,将反响酒在室温下搅拌2-5小时。,反响完毕 后,将反响液倒入冰水中。,室温搅拌30~60分钟。,无机相忘了带,碱性酒洗濯无机相,忘了带有 机相,变干无机相后,接待粗比分。。粗创作中添加二甲醇,在20~25℃搅拌2小时。,吸引过滤, 接待透明的立方体粉末。,变干后接待创作(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮。在监狱里所述丙烯酰 氯、(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷支持剂的防波堤比为 1: (1.10~ 2·50):(1·1~)〇
[0032] 依泽麦布中间体(S)-l_(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5-二 酮的分解,特意用于:
[0033] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮、((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、 可溶解的中间的碘,搅拌40~50℃直至反响完整。,当时的加法硫代芒硝,搅拌30~60分钟。,分 无机相忘了带,将所得无机相用水洗濯两倍。,清洁变干和变干可溶解的接待粗创作。,二甲醇再结晶作用比分的考虑, 接待创作(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮;在监狱里,((1-(4_ 氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮和碘的防波堤将按比例放大为1: (): (),可溶解的为甲苯。。、二氯甲烷、乙腈的一种典型。。
〔0034〕惠及结果:该科技排采取收藏排。,产生物理反应的((1 -(4 -氟苯基)乙撑基)氧)3A 硅烷可忘了带或不忘了带。,连续的进入下一步。,实践的反响措施结果却两个措施。,总最大限度的 十足超越80%,比目前的方式高反正10%。。况且,该科技调整简略。,最基本的都是产业的。 化的创作,在物质的化学组成集会上廉并且轻易买到。,反响航线中间的忘了带措施不足。,反响时间短。,一套外衣产业 化制造。
[详细进行调式]
[0035] 阿拉丁药剂公司购得1(4-氟苯基)酮,(S)-4-苯基-2恶唑是从江苏森宣药中衍生而来的。 药剂化学工程股份有限公司,N-(4-氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺来自某处江苏恒盛药物股份有限公司,三含甲基的氯 Silane(TMSCL)来自某处阿拉丁药剂公司。。
[0036]进行例1((1-(4_氟苯基)乙撑(三)含甲基的硅烷的准备 [0037] 机构列举如下:
[0039] 5001111瓶三瓶。,添加1 -(4 -氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、三乙胺228 (、)、三含甲基的氯硅烷 (、)和 100ml N,N-二含甲基的甲酰氨, 在氮气支持搅拌反响。,发烧至摄氏温度10小时。,当时的冷到室温。(25°C),石油醚150千分之一升 变细反响液,析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏使汇集吸引过滤除掉,搜集筛选,冰200千分之一升。 10% (WT)用用木馏油处理用苛性钠酒洗濯无机相。,无机相用200千分之一升水洗濯两倍。,清洁蒸流可溶解的,接待 立方体27。 Ig,收获季节90 %。
[0040] 进行例2((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的准备 [0041 ] 机构列举如下:
[0043] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三含甲基的氯硅烷 (、)和 100mL甲苯,反响在 氮气支持搅拌,发烧至摄氏温度8小时。,当时的冷到室温。,石油醚150千分之一升变细反响液,析 出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏使汇集吸引过滤除掉,搜集筛选,冰200千分之一升。10% (分量)用木馏油处理氢根 钠酒洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两倍。,清洁蒸流可溶解的,接待立方体 (生利 85%)〇
[0044]进行例3((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的准备 [0045] 机构列举如下:
[0047] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三含甲基的溴硅烷 (、)和 100mL甲苯,反响在 氮气支持搅拌,发烧至摄氏温度12小时。,当时的冷到室温。,石油醚150千分之一升变细反响液, 析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏使汇集吸引过滤除掉,搜集筛选,冰200千分之一升。10%(wt)用木馏油处理 用苛性钠酒洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两倍。,清洁蒸流可溶解的,接待立方体,收 率 88 %。
[0048] 4(S)-3-丙烯酰基- 4 -苯基恶唑- 2酮的准备
[0049] 机构列举如下:
[0051 ] 5001111瓶三瓶。,加(8)- 4 -苯基- 2 -恶唑2(^ 1),169)和二氯甲烷 200ml,冷到0℃~10℃。,三含甲基的溴化硅烷16g的添加,.),扣留在0~10摄氏温度 搅拌30分钟。,三乙胺减少,.),物料高烧由0℃~10℃把持。 间,充满毕后,持续在〇~l〇°C下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮最基本的TLC检测反响 应验(TLC勘探学期):石油醚/醋酸乙酯 2/1)。当时的加丙烯酰氯(, .),物料高烧由0℃~10℃把持。,充满毕后,无水四丁基氟化反应铵的添加 (TBAF,6. IMMOL, .),将反响酒在室温下搅拌2小时。。反响完毕后