一种依泽麦布中间体的制剂方式

[技术]

[0001] 本创造触及一种依泽麦布中间体的制剂方式,它属于药物分解技术域名。。

[装置技术]

[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的神秘的变化明确是:1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙烷基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_氮杂环丁二烯(氮杂环丁烷)酮,框架如次:

[0004] 依泽麦布是第一点钟亦惟一点钟授权用于临床的专一性胆甾烯酮吸取抑压者,自1987 自浮现以后降胆甾烯酮药物的第一点钟新机制,能专一性监禁上接胃的幽门下至盲肠胆甾烯酮运送卵白,无效减 上接胃的幽门下至盲肠胆甾烯酮吸取增加,作废细胞质胆甾烯酮程度和肝脏胆甾烯酮进入蜂箱。

[0005] 依泽麦布的分解方式的报道眼前已有宽宏大量的著作报道,we的所有格形式在《国药标明》上发表文章。 标明》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布分解图解和《良药技术秩序与支撑》 2012,5,著作恢复精神的人或物击中要害74-74,分解海峡的多功能的范围是可能性的。 解。次要买卖海峡如次。,(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-3-基)戊 链烷- 1,5 -二酮亦著作依泽麦布母核的要紧参加经过。

[0007] 到站的,《大学人员化学产业业务》2012,26(6),1014-1019中依泽麦布的术语缩小 最优化方式,以(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮作为术语海峡 要紧推论的在分娩线上。一般情况下,用氟苯和戊二酸酐通行5。 4氟苯基)5缬草酸酯,和 5-(4-氟苯基)5-缬草酸漂白粉的制剂,和与(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮缩合。,通共必要 三步是一次的反馈。,反馈海峡如次所示。:

[0008]

[0009] 该蓝图的总退让仅为60%摆布。,再说,在第一步中,在FR中参与宽宏大量的的催化功能。 三氯化作用铝及安心金属使混合,大难管的是由反馈成果理由的。,到站的,CN103694111A亦专利证。 报道了该方式的缺陷。,也效劳经过触媒剂来借款触媒剂的机能。 相色散度。

[创造使满意]

[0010] 本创造的专注的是想要一种依泽麦布中间体的制剂方式,这是一种新的分解海峡。, 采取募捐型海峡,帮助推拿试图贿赂,反馈处理击中要害分居试图贿赂较小的。,短反馈期,总退让80% 再,西装大规模产业化分娩。
[0011] 为了意识到前述的目的,本创造采取的技术条理是::
[0012] 依泽麦布中间体的制剂方式,所述依泽麦布中间体为(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮,框架如次:
[0014] 包含以下试图贿赂:
[0015] 1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷加防护装置剂。、无机碱在分解物击中要害反响反馈(1—(4-氟)) Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷;
[0016] 2)(S)-4-苯基恶唑- 2酮和硅烷加防护装置剂。、无机碱在分解物中完整反馈。,加丙烯 酰氯缩合通行(S) -3-丙烯酰-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-2-酮;
[0017] 3)((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷和(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮 经过缩合反馈通行依泽麦布中间体。
[0018] 试图贿赂1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷加防护装置剂。、无机碱的间谍比为1。 1.1~ 1.5):()。
[0019] 试图贿赂1)反响气温为100~130℃。,反馈时间为10~20小时。。
[0020] 试图贿赂1)硅烷加防护装置剂为三含甲基的硅烷。、三含甲基的溴化硅烷或叔丁基二含甲基的氯硅 链烷击中要害一种;无机碱是三乙胺或两异丙烷基醚。,N-二含甲基的甲酰氨、N,N-二含甲基的-B 酰氨、一种甲苯或二氯甲烷。。
[0021] 试图贿赂2击中要害氯化作用丙烯)、(S)-4-苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷加防护装置剂的间谍比 为():1。
分解物是甲苯在[0022 ]试图贿赂2中。、二氯甲烷击中要害一种,硅烷加防护装置剂是三含甲基的硅烷漂白粉。、三甲 基溴硅烷或许叔丁基二含甲基的氯硅烷击中要害一种;无机碱为三乙胺或许二异丙烷基乙胺。
[0023] 试图贿赂3)中所述((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑 唑系- 2酮的间谍比为1。 ()。分解物为甲苯。。、一种二氯甲烷或乙腈。。
[0024] 试图贿赂3)反馈气温为40~50℃。,反馈时间为30~60分钟。。
[0025] 本创造想要的依泽麦布中间体的制剂方式,分解海峡如次所示。:
[0027] 采取募捐型海峡,试图贿赂1)分解通行的((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷可以 分居分居,进入下一步。,短反馈海峡,推拿近便的,退让高。
[0028] ((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的分解,特意用于:
[0029] 1 -(4-氟苯基)乙基酮、硅烷加防护装置剂、无机碱溶于分解物中。,氮气加防护装置下的搅拌, 供热的至100~130℃,持续10~20小时。,和变凉到室温。,石油醚冲淡的反馈液,吸引过滤派遣析出 沉淀三乙胺氢氯酸盐,搜集滤出液,经碱洗、水洗、减压使滴下后得成果((1-(4_氟苯基)乙撑 (三)含甲基的硅烷。
[0030] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮的分解,特意用于:
[0031 在分解物中参与(S)-4-苯基- 2 -恶唑。,变凉到0℃~10℃。,添加硅烷加防护装置剂,私有财产 在0~10℃搅拌30~60分钟。,无机碱降,物料气温由0℃~10℃把持。,充满 毕后,在0~10℃持续搅拌。,直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮推论的TLC检测反馈最后部分(TLC检 石油醚/醋酸乙酯的了结前提 2/1)。和参与丙烯酰氯。,物料气温由0℃~10℃把持。 间,充满毕后,无水四丁基氟化作用铵(TBAF)的参与,将反馈喝酒在室温下搅拌2-5小时。,反馈完毕 后,将反馈液倒入冰水中。,室温搅拌30~60分钟。,无机相分居,碱性喝酒洗濯无机相,分居有 机相,干的干燥的无机相后,通行粗成果。。粗引起中添加二甲醇,在20~25℃搅拌2小时。,吸引过滤, 通行清白实心的粉末。,干的干燥的后通行引起(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮。到站的所述丙烯酰 氯、(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷加防护装置剂的间谍比为 1: (1.10~ 2·50):(1·1~)〇
[0032] 依泽麦布中间体(S)-l_(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-3-基)戊链烷- 1,5-二 酮的分解,特意用于:
[0033] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮、((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、 分解物击中要害碘,搅拌40~50℃直至反馈完整。,和参与硫代芒硝,搅拌30~60分钟。,分 无机相分居,将所得无机相用水洗濯两遍。,空白干的干燥的和干的干燥的分解物通行粗引起。,二甲醇重结晶作用成果的详细地检查, 通行引起(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基3-氧氮杂环戊烷-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮;到站的,((1-(4_ 氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮和碘的间谍生水垢为1: (): (),分解物为甲苯。。、二氯甲烷、乙腈的一种典型。。
〔0034〕无益导致:该术语海峡采取募捐海峡。,发展的((1 -(4 -氟苯基)乙撑基)氧)3A 硅烷可分居或不分居。,率直的进入下一步。,现实的反馈试图贿赂仅仅两个试图贿赂。,总最大限度的 十足超越80%,比持续存在方式高反正10%。。再说,该术语推拿复杂。,推论的都是产业的。 化的引起,在神秘的变化推销上便宜的并且轻易买到。,反馈处理击中要害分居试图贿赂较小的。,反馈时间短。,西装产业 化分娩。
[详细落实调式]
[0035] 阿拉丁试剂片公司购得1(4-氟苯基)酮,(S)-4-苯基-2恶唑是从江苏森宣药中衍生而来的。 加入药物化学产业股份有限公司,N-(4-氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺出生于江苏恒盛制药工业股份有限公司,三含甲基的氯 Silane(TMSCL)出生于阿拉丁试剂片公司。。
[0036]落实例1((1-(4_氟苯基)乙撑(三)含甲基的硅烷的制剂 [0037] 框架如次:
[0039] 5001111瓶三瓶。,添加1 -(4 -氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、三乙胺228 (、)、三含甲基的氯硅烷 (、)和 100ml N,N-二含甲基的甲酰氨, 在氮气加防护装置搅拌反馈。,供热的至摄氏温度10小时。,和变凉到室温。(25°C),石油醚150千分之一升 冲淡的反馈液,析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏注液漏斗吸引过滤派遣,搜集滤出液,冰200千分之一升。 10% (WT)用铅白用苛性钠喝酒洗濯无机相。,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,空白使滴下分解物,通行 实心的27。 Ig,产额90 %。
[0040] 落实例2((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的制剂 [0041 ] 框架如次:
[0043] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三含甲基的氯硅烷 (、)和 100mL甲苯,反馈在 氮气加防护装置搅拌,供热的至摄氏温度8小时。,和变凉到室温。,石油醚150千分之一升冲淡的反馈液,析 出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏注液漏斗吸引过滤派遣,搜集滤出液,冰200千分之一升。10% (分量)铅白氢根 钠喝酒洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,空白使滴下分解物,通行实心的 (退让 85%)〇
[0044]落实例3((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三含甲基的硅烷的制剂 [0045] 框架如次:
[0047] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三含甲基的溴硅烷 (、)和 100mL甲苯,反馈在 氮气加防护装置搅拌,供热的至摄氏温度12小时。,和变凉到室温。,石油醚150千分之一升冲淡的反馈液, 析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏注液漏斗吸引过滤派遣,搜集滤出液,冰200千分之一升。10%(wt)铅白 用苛性钠喝酒洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,空白使滴下分解物,通行实心的,收 率 88 %。
[0048] 4(S)-3-丙烯酰基- 4 -苯基恶唑- 2酮的制剂
[0049] 框架如次:
[0051 ] 5001111瓶三瓶。,加(8)- 4 -苯基- 2 -恶唑2(^ 1),169)和二氯甲烷 200ml,变凉到0℃~10℃。,三含甲基的溴化硅烷16g的添加,.),私有财产在0~10摄氏温度 搅拌30分钟。,三乙胺少量,.),物料气温由0℃~10℃把持。 间,充满毕后,持续在〇~l〇°C下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮推论的TLC检测反馈 满足(TLC校验前提):石油醚/醋酸乙酯 2/1)。和加丙烯酰氯(, .),物料气温由0℃~10℃把持。,充满毕后,无水四丁基氟化作用铵的添加 (TBAF,6. IMMOL, .),将反馈喝酒在室温下搅拌2小时。。反馈完毕后