一种依泽麦布中间体的配制品办法

[技术]

[0001] 本创造触及一种依泽麦布中间体的配制品办法,它属于药物分解技术军事]野战的。。

[树立技术]

[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的两人间的关系规定是:1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙烷基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_氮杂环丁二烯(氮杂环丁烷)酮,安排如次:

[0004] 依泽麦布是第一点钟同样惟一点钟照准用于临床的专一性胆甾烯酮吸取抑压物,自1987 自长以后降胆甾烯酮药物的第一点钟新机制,能专一性令人忧愁的约20长胆甾烯酮流放犯蛋白质的,无效减 约20长胆甾烯酮吸取缩减,贬值浆胆甾烯酮程度和肝脏胆甾烯酮喧闹地区。

[0005] 依泽麦布的分解办法的报道眼前已有有雅量的文件报道,咱们在《中药记录》上发表文章。 记录》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布分解图解和《良药技术秩序与实行》 2012,5,文件留下印象切中要害74-74,分解海峡的概括范围是能够的。 解。次要经济的新闻海峡如次。,(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊 链烷- 1,5 -二酮同样等同于依泽麦布母核的要紧旅程经过。

[0007] 使满意,《大学人员化学勤劳处理》2012,26(6),1014-1019中依泽麦布的科技膨胀 优选法办法,以(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮作为科技海峡 要紧主题在虚构线上。一般情况下,用氟苯和戊二酸酐赢得5。 4氟苯基)5缬草酸酯,以后 5-(4-氟苯基)5-缬草酸漂白粉的配制品,以后与(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮缩合。,拢共必要 三步是长度的回应经文。,回应经文海峡如次所示。:

[0008]

[0009] 该培养的总退让仅为60%摆布。,以及,在第一步中,在FR中进入有雅量的的催化功能。 碱式用氯处理铝及休息金属使严重,大不便是由回应经文发生造成的。,使满意,CN103694111A同样取得专利权。 报道了该办法的缺陷。,也施恩惠经过触媒剂来加强触媒剂的机能。 相弥散度。

[创造使满意]

[0010] 本创造的行动是求婚一种依泽麦布中间体的配制品办法,这是一种新的分解海峡。, 采取会于一点型海峡,使单纯用双手触摸、举起或握住摇动,回应经文诉讼程序切中要害舍弃摇动较小的。,短回应经文期,总退让80% 完毕,合适的大规模勤劳化虚构。
[0011] 为了变卖前述的目的,本创造采取的技术半生熟的是::
[0012] 依泽麦布中间体的配制品办法,所述依泽麦布中间体为(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮,安排如次:
[0014] 包孕以下摇动:
[0015] 1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷保卫剂。、无机碱在解决方法切中要害周流回应经文(1—(4-氟)) Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷;
[0016] 2)(S)-4-苯基恶唑- 2酮和硅烷保卫剂。、无机碱在解决方法中完整回应经文。,加丙烯 酰氯缩合赢得(S) -3-丙烯酰-4-苯基1-2-酮;
[0017] 3)((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷和(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮 经过缩合回应经文赢得依泽麦布中间体。
[0018] 摇动1)1 -(4 -氟苯基)乙基酮和硅烷保卫剂。、无机碱的捷克式转体比为1。 1.1~ 1.5):()。
[0019] 摇动1)周流发烧为100~130℃。,回应经文时间为10~20小时。。
[0020] 摇动1)硅烷保卫剂为三甲基的硅烷。、三甲基的溴化硅烷或叔丁基二甲基的氯硅 链烷切中要害一种;无机碱是三乙胺或两异丙烷基醚。,N-二甲基的甲氨基化合物、N,N-二甲基的-B 氨基化合物、一种甲苯或二氯甲烷。。
[0021] 摇动2切中要害用氯处理丙烯)、(S)-4-苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷保卫剂的捷克式转体比 为():1。
解决方法是甲苯在[0022 ]摇动2中。、二氯甲烷切中要害一种,硅烷保卫剂是三甲基的硅烷漂白粉。、三甲 基溴硅烷或许叔丁基二甲基的氯硅烷切中要害一种;无机碱为三乙胺或许二异丙烷基乙胺。
[0023] 摇动3)中所述((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑 唑系- 2酮的捷克式转体比为1。 ()。解决方法为甲苯。。、一种二氯甲烷或乙腈。。
[0024] 摇动3)回应经文发烧为40~50℃。,回应经文时间为30~60分钟。。
[0025] 本创造求婚的依泽麦布中间体的配制品办法,分解海峡如次所示。:
[0027] 采取会于一点型海峡,摇动1)分解赢得的((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷可以 舍弃舍弃,进入下一步。,短回应经文海峡,用双手触摸、举起或握住实用的,退让高。
[0028] ((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷的分解,特意用于:
[0029] 1 -(4-氟苯基)乙基酮、硅烷保卫剂、无机碱溶于解决方法中。,氮气保卫下的搅拌, 加热的至100~130℃,持续10~20小时。,以后葬到室温。,石油醚浓缩回应经文液,吸滤移居析出 沉淀三乙胺氢氯酸盐,搜集滤出液,经碱洗、水洗、减压滴下后得发生((1-(4_氟苯基)乙撑 (三)甲基的硅烷。
[0030] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮的分解,特意用于:
[0031 在解决方法中进入(S)-4-苯基- 2 -恶唑。,葬到0℃~10℃。,添加硅烷保卫剂,生活 在0~10℃搅拌30~60分钟。,无机碱降,物料发烧由0℃~10℃把持。,点滴 毕后,在0~10℃持续搅拌。,直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮主题TLC检测回应经文完全的(TLC检 石油醚/醋酸乙酯的计算需要量 2/1)。以后进入丙烯酰氯。,物料发烧由0℃~10℃把持。 间,点滴毕后,无水四丁基氟化作用铵(TBAF)的进入,将回应经文浸泡在室温下搅拌2-5小时。,回应经文完毕 后,将回应经文液倒入冰水中。,室温搅拌30~60分钟。,无机相舍弃,碱性浸泡洗濯无机相,舍弃有 机相,变干无机相后,赢得粗发生。。粗动产中添加二甲醇,在20~25℃搅拌2小时。,吸滤, 赢得漂白可靠性粉末。,变干后赢得动产(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮。使满意所述丙烯酰 氯、(S)- 4 -苯基恶唑- 2酮、无机碱、硅烷保卫剂的捷克式转体比为 1: (1.10~ 2·50):(1·1~)〇
[0032] 依泽麦布中间体(S)-l_(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5-二 酮的分解,特意用于:
[0033] (S)-3-丙烯基- 4苯基恶唑- 2酮、((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷、 解决方法切中要害碘,搅拌40~50℃直至回应经文完整。,以后进入硫代芒硝,搅拌30~60分钟。,分 无机相舍弃,将所得无机相用水洗濯两遍。,用真空吸尘器清扫变干和变干解决方法赢得粗动产。,二甲醇重结晶作用发生的以为, 赢得动产(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基1-3-基)戊链烷- 1,5 -二酮;使满意,((1-(4_ 氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷、(S)- 3 -丙烯基- 4苯基恶唑唑烷-2-酮和碘的捷克式转体反比例为1: (): (),解决方法为甲苯。。、二氯甲烷、乙腈的一种典型。。
〔0034〕惠及印象:该科技海峡采取会于一点海峡。,扩展的((1 -(4 -氟苯基)乙撑基)氧)3A 硅烷可舍弃或不舍弃。,导演进入下一步。,现实的回应经文摇动独一无二的两个摇动。,总最大限度的 十足超越80%,比目前的办法高反正10%。。以及,该科技用双手触摸、举起或握住简略。,主题都是勤劳的。 化的动产,在两人间的关系集市上卑鄙地同时轻易买到。,回应经文诉讼程序切中要害舍弃摇动较小的。,回应经文时间短。,合适的勤劳 化虚构。
[详细实行做模特儿]
[0035] 阿拉丁反应物公司购得1(4-氟苯基)酮,(S)-4-苯基-2恶唑是从江苏森宣药中衍生而来的。 药物化学勤劳股份有限公司,N-(4-氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺源自江苏恒盛药物股份有限公司,三甲基的氯 Silane(TMSCL)源自阿拉丁反应物公司。。
[0036]实行例1((1-(4_氟苯基)乙撑(三)甲基的硅烷的配制品 [0037] 安排如次:
[0039] 5001111瓶三瓶。,添加1 -(4 -氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、三乙胺228 (、)、三甲基的氯硅烷 (、)和 100ml N,N-二甲基的甲氨基化合物, 在氮气保卫搅拌回应经文。,加热的至摄氏温度10小时。,以后葬到室温。(25°C),石油醚150千分之一升 浓缩回应经文液,析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏补白吸滤移居,搜集滤出液,冰200千分之一升。 10% (WT)用铅白用火碱浸泡洗濯无机相。,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,用真空吸尘器清扫滴下解决方法,赢得 可靠性27。 Ig,投降90 %。
[0040] 实行例2((1-(4-氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷的配制品 [0041 ] 安排如次:
[0043] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三甲基的氯硅烷 (、)和 100mL甲苯,回应经文在 氮气保卫搅拌,加热的至摄氏温度8小时。,以后葬到室温。,石油醚150千分之一升浓缩回应经文液,析 出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏补白吸滤移居,搜集滤出液,冰200千分之一升。10% (分量)铅白氢根 钠浸泡洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,用真空吸尘器清扫滴下解决方法,赢得可靠性 (退让 85%)〇
[0044]实行例3((1-(4_氟Phenyl)乙撑基氧三甲基的硅烷的配制品 [0045] 安排如次:
[0047] 500千分之一升三瓶。,添加1(4-氟苯基)丙酮2(^(1)),169.)、二异丙烷基乙胺 (、)、三甲基的溴硅烷 (、)和 100mL甲苯,回应经文在 氮气保卫搅拌,加热的至摄氏温度12小时。,以后葬到室温。,石油醚150千分之一升浓缩回应经文液, 析出沉淀三乙胺氢氯酸盐用布氏补白吸滤移居,搜集滤出液,冰200千分之一升。10%(wt)铅白 用火碱浸泡洗濯无机相,无机相用200千分之一升水洗濯两遍。,用真空吸尘器清扫滴下解决方法,赢得可靠性,收 率 88 %。
[0048] 4(S)-3-丙烯酰基- 4 -苯基恶唑- 2酮的配制品
[0049] 安排如次:
[0051 ] 5001111瓶三瓶。,加(8)- 4 -苯基- 2 -恶唑2(^ 1),169)和二氯甲烷 200ml,葬到0℃~10℃。,三甲基的溴化硅烷16g的添加,.),生活在0~10摄氏温度 搅拌30分钟。,三乙胺少量,.),物料发烧由0℃~10℃把持。 间,点滴毕后,持续在〇~l〇°C下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮主题TLC检测回应经文 走完(TLC份量需要量):石油醚/醋酸乙酯 2/1)。以后加丙烯酰氯(, .),物料发烧由0℃~10℃把持。,点滴毕后,无水四丁基氟化作用铵的添加 (TBAF,6. IMMOL, .),将回应经文浸泡在室温下搅拌2小时。。回应经文完毕后